藥物–藥物相互作用（DDI）可能會(huì)是致命的.....

既往教訓(xùn)告訴我們，即使是經(jīng)過嚴(yán)格研發(fā)、被寄予厚望的藥物，也可能因?yàn)榕c其他藥物的相互作用而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。

1997年，某醫(yī)藥公司推出了一款名為西立伐他汀的他汀類藥物，這款藥物以其良好的降脂效果迅速贏得了市場的青睞，當(dāng)年就開出了200多萬的處方。

然而，好景不長。隨著西立伐他汀的廣泛使用，全球范圍內(nèi)開始陸續(xù)出現(xiàn)因服用該藥而產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報(bào)告。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球600多萬患者中，有52例因藥物相互作用而喪生。

深入調(diào)查揭示，幾乎所有橫紋肌溶解病例都與另一種降膽固醇藥物吉非羅齊的聯(lián)合使用有關(guān)。為了追求更快的降脂效果，醫(yī)生們將這兩種藥物同時(shí)開給患者，卻未料到聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致西立伐他汀血藥濃度激增五倍，最終引發(fā)致命反應(yīng)。

這場本為治療疾病的醫(yī)療行為，因藥物相互作用而變成了奪命的兇手。對(duì)此，該公司于2001年8月決定將西立伐他汀退出市場，這一決定既是對(duì)逝去生命的悼念，也是對(duì)醫(yī)療界的一次警示。

當(dāng)下，新冠藥物的使用也日益廣泛。然而，在使用新冠藥物時(shí)，我們必須時(shí)刻牢記藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全有效。

1.藥物–藥物相互作用是什么？

藥物-藥物相互作用（Drug-Drug Interaction，簡稱 DDI）是指聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，由于藥代動(dòng)力學(xué)（PK）或藥效學(xué)（PD）的相互影響，導(dǎo)致藥物暴露量、藥物療效或不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生改變[1]。常見的相互作用結(jié)果有協(xié)同和拮抗兩種。藥物協(xié)同作用能增加藥物的療效，加快患者的康復(fù)速度；而拮抗作用則降低藥物療效，減慢患者康復(fù)速度。

合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾治療，加重病情，甚至死亡。

2.新冠藥物使用中，當(dāng)心DDI這個(gè)隱形殺手

在新冠疫情剛開放管控政策初期，特效藥市場需求激增，供不應(yīng)求。

其中就包括一款小分子新冠特效藥奈瑪特韋/利托那韋[2]，作用機(jī)制屬于3CL蛋白酶抑制劑。

為什么這款藥由兩種成分構(gòu)成？

奈瑪特韋是這種藥物組合中的主要抗病毒成分，角色定位是“戰(zhàn)士”。它是一種針對(duì)SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也稱為3C-樣蛋白酶，3CLpro）的擬肽類抑制劑。通過抑制這種蛋白酶，奈瑪特韋阻止病毒處理多蛋白前體，從而阻斷病毒復(fù)制。

然而，奈瑪特韋單獨(dú)使用時(shí)存在一個(gè)問題：它在體內(nèi)的代謝速度較快，導(dǎo)致血漿水平可能不足以達(dá)到所需的治療效果。為了解決這個(gè)問題，引入了利托那韋。

利托那韋在這種藥物組合中扮演輔助角色。它本身并不直接作用于新冠病毒，而是一種肝藥酶CYP3A4的抑制劑。CYP3A4是人體內(nèi)一種重要的藥物代謝酶，負(fù)責(zé)代謝多種藥物，包括奈瑪特韋。利托那韋通過抑制CYP3A4的活性，減緩了奈瑪特韋的代謝速度，從而延長了其在血液中的活性時(shí)間，提高了其在體內(nèi)的藥物濃度。

奈瑪特韋和利托那韋的組合，實(shí)現(xiàn)了1+1>2的協(xié)同作用。奈瑪特韋負(fù)責(zé)抑制病毒的復(fù)制，而利托那韋則確保奈瑪特韋在體內(nèi)保持較高的濃度，增強(qiáng)了整體的抗病毒效果。

但是，對(duì)于同時(shí)服用多種藥物的患者來說，奈瑪特韋和利托那韋的組合可能會(huì)帶來一些風(fēng)險(xiǎn)。

首先，由于利托那韋是CYP3A4酶的強(qiáng)效抑制劑，它會(huì)影響許多依賴該酶進(jìn)行代謝的藥物的清除率。奈瑪特韋/利托那韋與這些藥物合用時(shí)，這些藥物的血藥濃度可能會(huì)顯著升高，從而導(dǎo)致毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)的加劇。

此外，奈瑪特韋/利托那韋還可能與其他類型的藥物產(chǎn)生相互作用。例如，與抗凝藥物利伐沙班合用時(shí)，可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；與某些降糖藥合用時(shí)，可能會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)；與某些鎮(zhèn)痛藥合用時(shí)，可能會(huì)增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，導(dǎo)致呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

還有一些藥物，會(huì)降低奈瑪特韋和利托那韋的血藥濃度，降低療效。

奈瑪特韋/利托那韋說明書中明確羅列了禁止聯(lián)用的藥品：

鎮(zhèn)痛劑：哌替啶、吡羅昔康、丙氧芬

抗癌藥：Neratinib、Venetoclax

心血管類藥物：胺碘酮、芐普地爾、決奈達(dá)隆、恩卡尼、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁、雷諾嗪、辛伐/洛伐         他汀

抗感染藥物：夫西地酸、伏立康唑、利福布汀、利福平

抗組胺藥：阿司咪唑、特非那定

抗精神病/精神安定藥/鎮(zhèn)靜/催眠藥：魯拉西酮、氯氮平、匹莫齊特、喹硫平、氯拉卓酸、地西泮、舒樂安         定氟西泮、口服咪達(dá)唑侖、三唑侖

麥角衍生物：二氫麥角胺、麥角新堿、麥角胺、甲基麥角新堿

PDE5抑制劑：西地/阿伐/伐地那非

其他：阿呋唑嗪、西沙必利、秋水仙堿、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、魯瑪卡托/依伐卡托

除上述藥物外，仍有部分藥物與奈瑪特韋/利托那韋存在相互作用，合并用藥需謹(jǐn)慎。

在中國，已獲批的新冠治療藥物中，除了奈瑪特韋/利托那韋組合外，還包括先諾特韋/利托那韋以及阿泰特韋/利托那韋等藥物含有利托那韋。

那么，是不是所有新冠治療藥物都無一例外地包含了利托那韋，我們別無他選呢？

答案并非如此。除了這些包含利托那韋的藥物外，還有其他選擇，比如阿茲夫定片。

阿茲夫定對(duì)CYP450酶系中的多個(gè)亞型無誘導(dǎo)或抑制作用，因此它能夠與多種臨床常見藥物類型安全聯(lián)用，包括降血糖藥物、抗凝劑、非阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、抗菌藥、抗高血壓藥、心血管藥以及抑酸類藥等。在與這些通過CYP450酶代謝的藥物合并使用時(shí)，阿茲夫定不會(huì)改變它們的全身暴露量，既不會(huì)影響其療效，也不會(huì)增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)，阿茲夫定片是一種高效且獨(dú)特的RdRp抑制劑，“標(biāo)本兼治”抗病毒、提免疫[3,4]，為新冠治療提供了另一種有力武器。

具體來講，阿茲夫定片通過其核苷三磷酸形式精準(zhǔn)靶向病毒RdRp，發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒作用，這是“標(biāo)”?！氨尽笔侵赴⑵澐蚨捌浯x產(chǎn)物三磷酸鹽在人體胸腺和外周血單核細(xì)胞中高度富集，這些活性成分在免疫器官進(jìn)一步激活了關(guān)鍵的免疫細(xì)胞——CD4+和CD8+ T細(xì)胞，優(yōu)先清除免疫器官內(nèi)病毒，促進(jìn)了宿主免疫系統(tǒng)對(duì)新冠病毒的選擇性清除能力，強(qiáng)化了人體的免疫防線，實(shí)現(xiàn)了從內(nèi)部對(duì)病毒的免疫調(diào)節(jié)與清除，縮短病程，最大可能避免新冠后遺癥的發(fā)生。

3.小結(jié)

在現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中，藥物治療是治療眾多疾病不可或缺的一環(huán)。然而，隨著患者同時(shí)使用多種藥物的現(xiàn)象日益普遍，藥物–藥物相互作用的問題也隨之凸顯。

藥物–藥物相互作用是藥物聯(lián)合使用時(shí)可能發(fā)生的相互影響，可能導(dǎo)致藥物療效增強(qiáng)、減弱或出現(xiàn)新副作用，甚至危及生命。西立伐他汀與吉非羅齊的聯(lián)合使用導(dǎo)致的悲劇就是一個(gè)典型例子。

在新冠治療中，包含利托那韋的組合藥物與其他藥物合用不當(dāng)造成的DDI，不但會(huì)導(dǎo)致治療失敗，還可能使藥物的毒副反應(yīng)發(fā)生率增高。而阿茲夫定不影響CYP450酶的活性，產(chǎn)生DDI的概率較小，不失為優(yōu)選藥物，值得在臨床實(shí)踐中不斷探索和完善其應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

1. Sparkes T, Lemonovich TL; AST Infectious Diseases Community of Practice. Interactions between anti-infective agents and immunosuppressants-Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019;33(9):e13510.

2. Paxlovid說明書

3. Yu, B.; Chang, J. Azvudine (FNC): a promising clinical candidate for COVID-19 treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 2020, 5 (1), 236.

4. Zhang JL, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 6;6(1):414.